信息快报速递 | Nature研究揭示新冠病毒免疫印记重塑机制→

具有免疫逃逸能力的新冠病毒变异株持续出现，凸显了更新新冠疫苗组分的必要性。然而，原始株疫苗接种引起的免疫印记会削弱变异株感染或更新后疫苗接种所产生的抗体反应。因此，探索能够减轻或重塑新冠病毒原始株免疫印记的疫苗接种策略十分重要。

2023年11月22日，北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）/昌平实验室曹云龙课题组在Nature杂志在线发表了题为“Repeated Omicron exposures override ancestral SARS-CoV-2 immune imprinting”的研究论文，为我们深入了解SARS-CoV-2免疫印记动态提供了新见解。

这项研究通过高通量单细胞V(D)J测序以及深度突变扫描技术，揭示了在已接种新冠原始株疫苗并产生原始株免疫印记的情况下，二次暴露于奥密克戎（Omicron）变异株（通过感染或者疫苗接种）后，机体可生成高比例的奥密克戎特异性中和抗体，极大程度上改善了单次奥密克戎变异株刺激后，由于原始株免疫印记所引起的主要产生靶向交叉结合原始株、非中和表位抗体的现象。同时，这些奥密克戎特异性抗体大多靶向全新的受体结合结构域（RBD）表位，虽然无法中和新冠病毒原始株，但对奥密克戎变异株支系具有卓越的广谱中和能力。本研究还利用深度突变扫描数据，预测了未来XBB支系的演化热点。该研究不仅从抗体表位层面深入理解了免疫印记现象，还为全球新冠疫苗的更新和使用策略提供了重要理论指导依据。

由于新冠原始株组分可能会加强免疫印记的负面影响，不断激活交叉结合原始株的非中和抗体，在现如今更新新冠疫苗抗原时，文章建议应当放弃原始株组分。目前，这一建议已经被WHO和美国FDA采纳。同时，根据论文结果，尚未感染Omicron变异株的人也应接种两剂更新的疫苗加强针，已经感染一次变异株的人群应再接种含有最新变异株的疫苗，以引发良好的广谱中和抗体反应。

既往报道，白细胞介素7 (IL7)及其受体(IL7R)通过调节T细胞的发育和稳态，在适应性免疫系统中发挥核心作用，有助于宿主防御HIV。

2023年11月6日，西班牙卡洛斯三世健康研究所Salvador Resino/María A. Jiménez-Sousa研究团队在Journal of Medical Virology发表题为“IL7RA rs10491434 polymorphism is related to spontaneous HIV infection control in naïve HIV-infected patients: A retrospective study”的研究论文，旨在未接受ART的PLWH队列中重新评估IL7RA单核苷酸多态性（SNP）与自发HIV感染控制之间的关系。

研究人员开展了一项涉及667名未接受抗逆转录病毒治疗患者的回顾性队列研究。他们对调查对象的三个IL7RA SNP位点进行基因分型，使用序数Logistic回归评估IL7RA SNP与自发HIV感染控制之间的关系。结果显示，携带rs10491434 G等位基因的个体自发控制HIV感染的可能性更高。此外，由三个特定SNP（rs6897932、rs987106和rs10491434）组成的IL7RA GCT单倍型显示出与未经治疗的HIV感染控制相关。值得注意的是，rs10491434 SNP和IL7RA GCT单倍型表现出相似的aOR值，这表明rs10491434可能是单倍型观察到的效应的主要原因。IL7RA rs10491434 G等位基因与HIV自发感染控制的可能性较高相关，表明其在HIV发病机制中具有重要作用，可能影响感染过程和病毒复制。

乙肝病毒感染引起的慢性乙型肝炎仍是我国主要的感染性疾病，乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)在慢性乙型肝炎的致病过程中起重要作用。病人血液中高达300μg/ml的HBsAg除了吸附特异性的中和性抗体还损害人体针对乙肝病毒的免疫反应；经过一段时间的治疗促使病人外周血HBsAg持续性消失被认为是慢性乙肝功能性治愈的主要标志，其目的是降低慢性乙肝病人发生肝硬化和肝癌的风险。但是目前的药物治疗极少达到HBsAg持续性消失。

2023年11月16日，复旦大学基础医学院医学分子病毒学教育部/卫健委/医科院重点实验室/上海市重大传染病和生物安全研究院王勇翔/袁正宏研究团队联合上海交通大学医学院/中法生命科学和基因组研究中心/上海交通大学附属瑞金医院于德敏研究团队在Gut发表题为“Chimeric antigen receptors of HBV envelope proteins inhibit hepatitis B surface antigen secretion”的研究论文，介绍了该研究团队在持续抑制乙肝表抗原分泌和持续降低血循环中的乙肝表面抗原领域取得新进展。

在该研究中，研究团队前期制备了高亲和力结合包膜蛋白抗原环(antigenic loop, AGL)的G12-scFv(解离常数为1.77×10-10M)，并发现外源G12-scFv可被肝细胞内吞而选择性抑制病毒体分泌(Antiviral Research, 2019, 162: 118-129; Nature Communications, 2022, 13: 4614)，这可能由于在细胞晚期内吞体内G12-scFv与病毒体结合所致。因此，推测内源性表达的G12-scFv或靶向PreS1的MA18/7-scFv可能有效地抑制病毒体或亚病毒颗粒(subviral particle, SVP)分泌。为验证这一假设，应用分泌信号肽将内源表达的G12-scFv或MA18/7-scFv及其CAR或与Fc融合的衍生物转位至内质网和分泌通路，在表达HBV的肝癌细胞系和小鼠模型中评价它们对HBsAg分泌的效应。结果显示G12-CAR能够有效阻止病毒体和亚病毒颗粒分泌，但并不引起细胞内cccDNA扩增；MA18/7-scFv及其CAR还能有效阻止HBV感染肝细胞。在HBV小鼠模型中，Fc融合的G12-scFv和G12-CAR能强烈抑制血清HBsAg(抑制效率高达130倍)；通过AAV载体表达可使抑制效应持续8周以上。深入研究发现，G12-scFv和G12-CAR能使包膜蛋白截留在内质网而阻止HBV出芽，而且这些免疫复合物并不引起细胞毒性和肝脏损伤。该研究表明HBV包膜蛋白嵌合抗原受体抑制乙型肝炎表面抗原的分泌。MA18/7-scFv和CARs通过分泌信号肽介导转运进入内质网和分泌途径，阻断HBV感染和病毒粒子分泌。G12-scFv优先抑制病毒粒子分泌，而其CAR格式和可结晶片段(Fc)附着版本均阻断HBsAg分泌。

上述结果表明，Fc融合的G12-scFv和G12-CAR代表了一种有效降低外周血HBsAg的新方法。此外，这项工作也提示CAR除了应用于T细胞治疗以外，还具有直接抗病毒活性；通过内源表达靶向包膜蛋白的CAR或scFv可用于预防其它包膜病毒感染或通过抑制病毒释放而阻止传播。