信息快报速览 | 中国研究团队揭示妊娠早期感染SARS-CoV-2与胎儿内脏反位之间的关系

内脏反位是一种罕见的先天性发育异常，患者的内脏分布方向与正常人内脏分布左右相反，发生率约0.01%。2023年11月2日，同济大学生命科学与技术学院/同济大学附属东方医院高绍荣/边杉研究团队联合上海交通大学Bio-X研究院贺光研究团队及湖南省妇幼保健院骆迎春研究团队在NEJM在线发表题为“Association of SARS-CoV-2 Infection during Early Weeks of Gestation with Situs Inversus”的研究论文，该研究揭示了妊娠早期感染SARS-CoV-2与胎儿内脏反位间的关系。

总的来说，从2023年1月到2023年7月共发现56例内脏反位，其中52例为完全反位，4例为部分反位。这一增长是在零COVID政策停止后SARS-CoV-2感染激增之后发生的。这一激增，估计影响了中国约82%的人口，始于2022年12月初，在2022年12月20日左右达到顶峰，并于2023年2月初结束。尽管无法得出因果关系的结论，但观察表明，SARS-CoV-2感染与胎儿内脏反位之间可能存在关系，值得进一步研究。

先天性反位与妊娠早期内脏侧化时左右组织者形态原分布异常和纤毛功能障碍有关。尽管SARS-CoV-2的垂直传播存在争议，但妊娠早期胎儿感染可能会影响内脏偏侧；此外，SARS-CoV-2介导的母体炎症反应可能间接影响左右组织者功能并损害内脏侧化。在未来的研究中，有必要通过深入分析确认产前基因筛查中可能未检出的原发性纤毛运动障碍相关基因遗传异常并非是出现这些病例的原因，并评估环境因素对内脏反位病例增加的潜在作用。值得注意的是，尽管在SARS-CoV-2激增后，两家产科中心的发病率有所增加，但内脏反位诊断仍然极为罕见。

此前，美国马里兰大学朱小平教授研究团队在Nature Communications发表题为“An FcRn-targeted mucosal vaccine against SARS-CoV-2 infection and transmission”的研究，该研究团队开发出一种鼻腔喷雾疫苗，将SARS-CoV-2的刺突蛋白输送到小鼠和仓鼠的气道细胞中，引发免疫反应，可显著减少COVID-19的感染和传播。这一技术可以用来诱导对其他呼吸道疾病（如流感和呼吸道合胞病毒感染）的免疫力。

研究团队利用人体的自然机制将COVID-19刺突蛋白输送到气道细胞中，使局部免疫系统能够识别病毒。他们利用新生儿Fc受体（FcRn）蛋白质机制，将抗体跨越上皮细胞。研究人员开发并申请了一项技术，将选择的人体抗体与FcRn结合，再将来自SARS-CoV-2的刺突蛋白与FcRn相结合，并喷洒到小鼠的鼻子中。然后，该研究团队将小鼠分别暴露到祖代SARS-CoV-2、Delta变种和Omicron变种病毒中。所有未接种疫苗的小鼠在暴露于Delta变种的情况下均死亡，而大多数接种疫苗的小鼠幸存下来。虽然暴露于主要Omicron变种的小鼠存活下来，但研究者发现与未接种疫苗的小鼠相比，接种疫苗的小鼠中的炎症和病毒负荷明显降低。

研究者发现，比起肌肉注射疫苗，鼻腔疫苗在气道和肺部触发了更强大的免疫反应。此外，鼻腔疫苗显著降低了SARS-CoV-2的空气传播。这一结果非常重要，因为吸入是COVID-19的主要传播途径，空气中的病毒颗粒有可能在空气中滞留长达9到12小时。

新冠病毒仍在持续进化，不断产生变异毒株，使现有治疗抗体的疗效下降，甚至丧失。尽管目前报道有新冠病毒广谱抗体存在，但是它们的中和活性通常不高，从而限制了进一步的临床应用。如何有效提升广谱抗体的中和活性，从而获得既广谱又高效的中和抗体，可能是新冠病毒广谱高效中和抗体的解决方案。

2023年11月11日，中国科学院微生物研究所高福院士/王奇慧研究团队联合昆明动物研究所姚永刚研究团队在Cell Discovery发表题为“VH-CH1 switch region-inserting multispecific antibody designs and their efficacy against SARS-CoV-2 in vitro and in vivo”的研究论文，通过模仿在疟原虫感染者体内发现的天然VH-CH1转换区插入抗体构型设计系列双/三特异性抗体，发现将靶向SARS-CoV-2 S蛋白保守表位抗体进行组合可提升抗病毒效果，为广谱高效抗体的开发提供指导，为未来抗体改造提供思路。

本研究利用团队前期筛选到的4株新冠病毒广谱抗体，包括一株人源中和抗体74和三株羊驼源纳米抗体R211、S102和R14，基于在疟原虫感染者体内天然存在的在VH-CH1转换区插入LAIR1结构域的抗体构型（VH-CH1 switch region-inserting antibody）以及IgG-Fv构型，以74抗体为骨架，将纳米抗体插入VH-CH1转换区或CH3之后，设计了6种双特异抗体和4种三特异抗体。中和实验结果表明，双特异抗体能够不同程度地提高广谱抗体的抗病毒活性，三特异性抗体进一步提高或维持了双特异性抗体的高中和活性。仓鼠保护实验表明，三特异抗体能够有效预防和治疗新冠病毒感染，显著降低肺部病毒载量。

本研究证明天然的VH-CH1转换区插入抗体构型的有效性，可为未来抗体改造提供思路，同时证明将靶向新冠病毒S蛋白保守表位的抗体进行组合能够在维持广谱性的前提下提高抗病毒活性，为广谱高效抗体的开发提供指导。