小分子抗新冠药物！中国学者发现小分子化合物可靶向冠状病毒保守靶点HR1
本篇资讯源自《国家传染病医学中心信息快报-10月版》
新冠病毒(SARS-CoV-2)疫情于2019年底爆发后，大量变异株不断涌现，研发针对保守靶点的广谱抗病毒药物是国家重大需求。SARS-CoV-2的刺突(S)蛋白是一种I型跨膜糖蛋白，在介导病毒融合和进入靶细胞中发挥重要作用。S蛋白由S1和S2两个亚基组成，S1亚单位负责与受体识别、结合。S2亚基包含七肽重复序列1(HR1)和2(HR2)结构域。受体结合后，HR1和HR2结构域之间的相互作用形成六螺旋束(6-HB)，该结构可巧妙地将病毒膜和细胞膜拉到一起，从而介导病毒入侵宿主细胞过程。姜世勃教授团队在先前的研究中，成功揭示冠状病毒HR1是药物研发的重要靶点，并成功研发了一系列靶向HR1区域的广谱多肽类抑制剂，如EK1、EK1C4等。
2023年10月7日，复旦大学医学分子病毒学教育部/卫健委/医科院重点实验室、上海市重大传染病和生物安全研究院兼聘PI姜世勃/陆路/夏帅团队与白俄罗斯国家科学院Alexander V. Tuzikov院士团队合作，于期刊Journal of Medical Virology发表题为“Repurposing Navitoclax to block SARS-CoV-2 fusion and entry by targeting heptapeptide repeat sequence 1 in S2 protein”的研究论文。该研究首次报道了小分子化合物Navitoclax靶向于冠状病毒保守靶点HR1，从而阻断病毒入侵宿主靶细胞。（点击文末“阅读原文”跳转至全文）
研究速递
在该研究中，研究团队进一步聚焦于小分子类抗病毒入侵抑制剂的研发。研究者使用AI药物筛选技术从28,860小分子化合物库中筛选到靶向于冠状病毒HR1的9种苗头化合物。再使用假病毒感染系统检测，发现其中的一个化合物—Navitoclax可高效地阻断新冠假病毒的入侵过程(图1)。
图1. 多个化合物对SARS-CoV-2的抑制活性
Navitoclax是Bcl-2抑制剂，目前正处于开发状态的口服抗癌药物。该研究发现Navitoclax可阻断S蛋白介导的细胞-细胞融合过程，并可有效地抑制SARS-CoV-2奥密克戎变异株BA.2亚变体活病毒的感染。免疫荧光实验证明SARS-CoV-2核衣壳(N)蛋白的表达可被Navitoclax完全抑制，表明其有很好的临床抗病毒应用前景。
图2. Navitoclax对SARS-CoV-2的抗病毒机制
为了阐明Navitoclax对SARS-CoV-2感染的抗病毒机制，研究团队继续进行了“Time of addition”和Native-PAGE实验。结果显示，Navitoclax可有效地干扰了HR1和HR2相互作用，显著降低了HR1P/HR2P复合物(6-HB)的形成(图2: 4-6泳道)，证明Navitoclax作用于病毒入侵宿主细胞的早期阶段(图2)，对多种新冠变异株均有高效抑制活性。
图3. Navitoclax抑制假型奥密克戎亚变异体的感染
更重要的是，Navitoclax对SARS-CoV、MERS-CoV及HCoV-229E假病毒同样具有很好的抑制作用(图3)，表明Navitoclax有广谱抗冠状病毒的效果。此外，Lee等人报道，Navitoclax可以显著减少SARS-CoV-2诱导的衰老，从而有效改善体内病理损伤(Nature, 2021)，表明Navitoclax在治疗新冠病毒和其它冠状病毒感染的患者中将具有双重药理机制。