结核病治疗疗程再缩短， 4个月（4M）疗程时代来临
2021年新英格兰医学杂志曾公布了“S31研究”的成果：在非劣效设计中，药物敏感性肺结核4个月异烟肼、利福喷丁、莫西沙星以及吡嗪酰胺（2HPMZ/2HPM）组成的4个月方案取得了不劣于标准6个月2HREZ/4HR方案的疗效。在高质量证据的支撑下，不出所料，WHO在本月发布的最新指南中有条件推荐了新的4个月短程化疗方案，虽然短期内继续使用6个月2HREZ/4HR方案仍是比较稳妥保守的选择，但以WHO指南正式推荐4个月方案为标志，可以说，结核病短程化疗已推开“4M”时代的大门。
世界卫生组织吹响了“4M”时代的开场哨，接下来，结合中国的现实情况，如何应对“4M”时代带来的诊疗和公共卫生策略上的改变成为临床专家和公共卫生专家需要共同面对的课题。4个月方案在总体人群上实现了疗程缩短，虽然没有统计学差异，但4个月方案不良结局率11.64%，6个月传统方案是9.64%，尤其是对于病情更重的人群（有空洞、病灶面积超过50%，结核菌负荷较高），4个月方案不良结局率较6个月传统方案更高。因此，如要尝试使用4个月方案时，更建议在病情较轻的患者中使用，病情较重较复杂的患者仍采用传统6个月方案不失为一种稳妥的策略。但从整个公共卫生负担角度，如果更多的肺结核能早发现，在启动治疗时病情较轻，大部分病人只需要接受4个月治疗，对节省整个公共卫生资源的意义极其重大，虽然起步阶段有一些现实困难，但作为行业同道的努力方向应该成为广大从业者的共识。
从实际临床管理角度，疗程的把控关键在治疗3-4个月时临床医生对停药时机的把控，对于病情较复杂，或者在治疗3-4个月时治疗应答欠佳（病灶进展、症状不缓解、痰培养转阴延迟）的病人，临床医生完全可以灵活把握疗程，不必拘泥于4个月，适时延长，必要时更换方案都是临床医生手中可以使用的策略。因此，在做好患者治疗效果的精细化评估基础上，未来尝试应用4个月短程方案完全能够在个体的临床救治和群体的短程化疗策略中找到平衡。
方案应用的瓶颈关键在于剂量问题，2HPMZ/2HPM方案采用了大剂量1200mg qd的利福喷丁(P)，远远超过中国说明书的剂量，极易引起在国内大剂量应用利福喷丁的安全性顾虑。在S31研究数据中看，以药物性肝损的Hy’s 法则（ALT或AST＞3ULN且总胆红素＞2ULN）为标准，2HPMZ/2HPM方案的肝损发生率为1.2%，标准2HREZ/4HR为0.8%。在支持S31研究的前期剂量爬坡研究中，1200mg的肝损风险也可控。但值得注意的是，S31研究采用了赛诺菲在国外生产的利福喷丁仿制药。国内利福喷丁在使用到1200mg qd时的安全性需要国内临床研究团队提供数据进行回应。这将会是未来推广2HPMZ/2HPM方案要解决的关键问题。
最后，越短的疗程对于单个药物的有效性要求更高，当把莫西沙星升级为一线药物后，对于初治肺结核未来氟喹诺酮耐药的评估未来极有可能也要提上日程，氟喹诺酮的快速耐药检测未来可能会和异烟肼、利福平提升到相同的地位上。普遍对初治肺结核进行快速分子耐药检测后用药的结核病精准治疗时代也可能在不久的将来成为现实。
问题种种，唯有在国内开展实施性研究条件下的治疗性研究方可客观回应多方困惑，打破困局。国家传染病医学中心已注册NMCID-003项目（中国敏感结核病短程治疗研究ORIENT研究）即将启动，将和国内临床团队和疾控团队合作，共同为回答上述问题提供证据。
过去关于药物敏感结核病患者的治疗建议来自《世卫组织药物敏感结核病治疗和患者关怀指南》(2010年首发和2017年修订)。这些指南的一个重点是推荐用于治疗药物敏感结核的6个月治疗方案，其中包括四种一线结核药物，即异烟肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(Z)和吡嗪酰胺(E)。这种疗法几十年来在世界范围内被广泛采用，治疗成功率在85%左右。随着治疗药物敏感结核（DS-TB）新证据的出现，2022年5月24日，世界卫生组织发布了《世界卫生组织结核病整合指南模块4: 药物敏感性结核病的治疗》以更新DS-TB治疗指南，新版本指南充分坚持WHO制定的基于循证指南新程序，包括一整套世卫组织建议，将所有关于治疗 DS-TB 的新建议和现有建议合并为一份文件。该文件包括两个新的建议——使用由高剂量利福喷丁、异烟肼、吡嗪酰胺和莫西沙星组成的4个月方案和另一个4个月方案治疗非重症儿童结核病。除此之外，新版本指南还包括目前关于DS-TB治疗的所有建议，标准的6个月方案仍然是治疗DS-TB的备选方案。
重要更新一
药物敏感肺结核4个月短程化疗方案
12周岁以上药物敏感肺结核患者可以使用由异烟肼、利福喷丁、莫西沙星以及吡嗪酰胺（2HPMZ/2HPM）组成的4个月方案治疗（新的建议：有条件推荐，证据确定程度中等）
主要证据：
一项随机对照临床试验（TBTC1研究31/ACTG2 A5349，或S31/A5349，简称“S31研究”）评估了两种治疗药物敏感结核病的4个月方案的安全性和有效性。
“S31研究”是一项随机、多国、对照III期临床试验，该临床试验纳入了12周岁以上经世卫组织推荐诊断确诊的新发肺结核患者，并且这些患者对异烟肼、利福平和氟喹诺酮类敏感。该研究将两种含利福喷丁的4个月方案同疗程6个月的标化方案（对照组）进行比较。主要疗效结局为随机分组后12个月无结核生存率。
研究结果显示以利福喷丁为基础的含莫西沙星的4个月方案治疗药物敏感肺结核的疗效不劣于标化的6个月方案，并且该方案的耐受性同样良好。而另一个疗程4个月由利福喷丁、异烟肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺组成的方案同6个月标化方案相比，未展现非劣性。
重要更新二
儿童4个月短程化疗方案
在罹患非重症结核病并且没有MDR/RR-TB疑似或确诊证据的3个月到16周岁的儿童和青少年中，应该使用4个月方案（2HRZ(E)/2HR）治疗（新的建议：有条件推荐，证据确定程度中等）
非重症定义：外周淋巴结结核；无气道阻塞的胸内淋巴结结核障；非复杂性的结核性胸腔积液；非粟粒样、非空洞型、仅局限在一个肺叶的少菌型肺结核。
主要证据：
一项发表在新英格兰的队列研究比较了4个月和6个月的抗结核治疗，在药物敏感、非重度的涂阴结核病患儿中的效果。
该研究为一项多中心、开放标签的非劣效性随机对照试验，纳入16岁以下的、非重度、有症状、对药物敏感的涂片阴性结核病患儿。受试者被随机分为两组，所有患者首先接受8周的标准治疗（固定剂量复方制剂：异烟肼、利福平和吡嗪酰胺，根据当地指南加用或不加用乙胺丁醇），之后干预组和对照组再分别继续接受8周或16周的治疗（固定剂量复方制剂：异烟肼和利福平）。主要疗效结局为72周时的不良状态（复合结局，包括治疗失败（延长、改变或重新开始治疗，或复发），以及治疗期间的失访或死亡）。
研究结果表明对于药物敏感、非重症、涂片阴性的结核患儿，4个月的抗结核治疗效果并不劣于6个月的治疗。
参考文献：
https://apps.who.int/iris/rest/bitstreams/1400064/retrieve
Turkova A, Wills GH, Wobudeya E, et al. Shorter Treatment for Nonsevere Tuberculosis in African and Indian Children. N Engl J Med. 2022 Mar 10;386(10):911-922.
Dorman SE, Nahid P, Kurbatova EV, et al. Four-Month Rifapentine Regimens with or without Moxifloxacin for Tuberculosis. N Engl J Med. 2021 May 6;384(18):1705-1718.
Dorman SE, Savic RM, Goldberg S, et al. Tuberculosis Trials Consortium. Daily rifapentine for treatment of pulmonary tuberculosis. A randomized, dose-ranging trial. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Feb 1;191(3):333-43.
文 | 张文宏 孙峰 李杨 冯珍
编辑 | 孙峰 李杨 冯珍
审核 | 孙峰