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*本文为“第五届感染病与肝病卓越研究年度论坛非感染性肝病分论坛”正式发言，由第一作者王春艳和通信作者纪冬教授共同撰稿。
解放军总医院第五医学中心副主任医师；从事肝病临床和科研工作十余年，在慢性肝炎的抗病毒治疗、肝硬化及其并发症的诊治方面具有丰富的临床经验。发表核心期刊/SCI论文10余篇，包括TOP期刊Hepatology，相关成果被AASLD、EASL及国内大型肝病学术会议收录。
西方国家DILI的发病率估计为10万分之一至10万分之二十，一项中国大型回顾性研究显示DILI的年发病率估计为 23.8/100,000人，中药、草药和膳食补充剂以及抗结核药物是主要的致病药物，临床类型以肝细胞损伤型为主占51.39%。DILI发病率逐渐上升，虽然大多数DILI在停用可疑药物后肝酶可恢复正常，但大约8%到20%会发展为慢性DILI，其中部分可表现为反复发作的肝损伤，有学者称之为延长恢复/生化学未缓解。持续发作的肝损伤可能进展至肝硬化甚至肝衰竭，严重影响生活质量，一项前瞻性研究表明与生化学缓解者相比，持续肝损伤者的生活质量评分显著下降。
一项美国前瞻性研究评将持续性肝损伤(persister)定义为DILI发作后12个月血清AST或ALT>1.5×ULN或ALP>1×ULN。该研究最终纳入99例慢性DILI患者，其中75%（74/99）确诊为持续性肝损伤，高龄和基线ALP升高是持续性肝损伤的独立危险因素，该研究中仅有17例患者进行肝活检。一项西班牙研究将DILI延长恢复(no-resolution)的定义为DILI确诊1年后血清生化指标未恢复正常(>1xULN)，共入组298例DILI患者，25例为慢性。该研究发现延长恢复的比例为8%，随访3年时仍有64%生化学未恢复。高龄、血脂异常以及急性发作的严重程度是DILI延长恢复的独立危险因素，但该研究慢性DILI较少，仅包含16例肝活检。近期一项多中心回顾性研究显示DILI发作时TBIL、ALP、药物代谢程度是DILI延长恢复的独立预测因素并构建了恢复评分模型，但该研究中仅有5例患者随访时间超过12个月，因此该模型无法预测DILI发作后持续≥1年的慢性DILI，且缺乏组织学评估。综合上述研究的优势与局限性，我们开展了一项大样本多中心的以肝组织学为基础的回顾性研究，旨在探讨慢性DILI的组织学与生化学特征以及其与慢性DILI预后的关系，阐明慢性DILI生化学未缓解(BNR)的高危因素，进而构建新型无创的列线图模型用于预测慢性DILI的预后。
1.在2008年1月至2020年6月期间就诊的DILI患者；4.符合慢性DILI定义:肝脏检查持续异常，组织学或放射学证据表明肝脏损伤持续超过6个月，且无其他原因(alcohol, virus，AIH等)；1.病因明确的慢性肝病(如AIH、PBC、PSC、virus、ALD、NAFLD、Gilbert等)；2. 具有AIH临床和血清学特征且不能与AIH鉴别的慢性DILI；3.有影响肝脏的全身性疾病(甲状腺疾病、心脏病或HIV感染)的患者；4.肝癌或其他恶性肿瘤；5.数据丢失和不完整(包括死亡和肝移植)；6.怀孕或哺乳。
研究的零时刻：诊断为慢性DILI的时间。生化学未缓解(BNR)定义为慢性DILI诊断后12个月，ALT或AST>1.5×ULN或ALP>1.1×ULN。
最终3655例患者纳入分析，2866例患者行肝活检。内部队列中2673例患者按照2:1划分为训练集1782例用以建立模型，891例为验证集用以内部验证，均行肝活检；外部队列纳入982例患者，其中193例行肝活检；所有患者均随访至少1年；通过电子病历数据库收集患者诊断为慢性DILI时的临床资料、病理及各项生化学指标用以统计分析。
基线特征：全部患者的中位年龄为46.3岁，女性占60.3%，致病药物种类分别为中草药37.3%、西药34.5%以及混合药28.2%。临床类型中，胆汁淤积型较多(44.3%)，其次为混合型(28.5%)以及肝细胞损伤型(27.2%)。最终，707名患者(19.3%)被确定为BNR。内部队列中训练集与验证集基线资料均衡。在接受肝活检的2866名(78.4%)患者中，24.9%炎症活动评分(HAI)≥10分，18.3%肝纤维化评分(IFS)≥4分。胆管损伤(BDI)占8.8%，胆汁淤积占13.1%，血管损伤仅1.0%。
组织学特征：随着肝脏炎症分级和纤维化分期的增加，BNR的比例明显增加，趋势性检验结果表明差异具有统计学意义。BNR组显著炎症（HAI≥10)的比例高于BR组（81.2% vs. 10.8%；P<0.001)。多因素分析结果显示HAI≥10分(OR[95% CI]，21.278[14.780, 30.632];P<0.001)和BDI(OR[95%
CI]，2.080[1.222,3.539];P=0.007)是BNR的独立危险因素。
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生化学特征：排除病理因素发现高TBIL、AST、低PLT、PT延长、高龄和女性是BNR的独立危险因素。
模型的构建与评价：考虑肝活检的有创性，利用上述6个无创指标构建了诺曼预测模型，并命名为BNR-6模型，建模组的C-index为0.824，内部及外部验证队列的C-index分别为0.815、0.808。通过Hosmer-Lemeshow拟合优度检验和bootstrap1000次抽样绘制校正曲线，校正曲线显示各队列中校正曲线均靠近理想曲线，即BNR-6模型一致性良好。
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模型的验证：通过400次10折交叉验证分别在内部队列以及外部队列重复抽样4000次，直方图显示4000次AUROC的频数分布主要集中在0.8以上。内部队列和外部队列的中位AUROC分别为0.820和0.807，Brier分数中值分别为0.108,和0.132，均表明模型的稳健性良好。
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模型的应用价值：BNR-6评分与肝脏炎症或纤维化程度显著相关，表明与肝脏组织学结果高度一致。根据ROC界值划分BNR风险分层：低风险0-28分、中风险28-50分、高风险>50分。50.4%的低风险人群利用BNR-6模型可避免肝活检，预后监测更经济；8%的高风险人群应考虑更积极的治疗并延长随访时间。
肝组织具有显著肝脏炎症的患者发生BNR的风险更大，应当更积极地治疗，以防止疾病进展。女性、高龄、高AST、高TBIL、PT延长和低PLT是BNR的高危因素，BNR-6模型与肝脏组织学高度一致，可以个体化计算患者的BNR风险评分，且稳定性良好。BNR-6的建立对于DILI的精准治疗(包括目前仍有争议的激素、人工肝甚至是肝移植)的决策发挥重要的作用。
专家点评
该研究纳入来自中国不同地区9个中心的患者且大部分患者进行了肝活检，这样的数据是来之不易的。尽管是一项回顾性研究，但通过合理地研究设计及严格的纳排标准降低了选择偏倚，从区分度、校准度、临床实用价值等多个方面对模型进行了评价，并采用了交叉验证及Brier分数等多种方法对模型进行了验证，研究结果是稳健可靠的。总的来说，BNR-6风险预测模型为临床实现慢性DILI患者的精准分层管理与风险预警提供了有力工具，值得进一步推广。
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