*本文为“第五届感染病与肝病卓越研究年度论坛感染性肝病分论坛”正式发言，由第一作者林嘉成和通讯作者林旭教授共同撰稿。
德国法兰克福大学博士，现任福建医科大学讲师。主要研究乙肝病毒与宿主的相互作用、乙肝病毒衣壳蛋白的病毒复制中的作用，主持国家级、省部级科研课题4项，以第一作者/共同第一作者在国际主流杂志PLos Pathogens（2篇）、JBC和BBA上发表研究论文4篇。现兼任福建省医学会微生物与免疫学分会委员、福建省微生物学会委员、Frontier in Microbiology编委。
乙型肝炎病毒(HBV)感染可导致急性肝炎和慢性肝炎，并与肝硬化和肝癌密切相关。目前针对HBV感染的药物包括长效干扰素-α和核苷（酸）类似物。干扰素-α抗HBV作用有限，且副作用明显，而靶向于病毒聚合酶的核苷（酸）类似物虽然能有效抑制HBV转录并降低病毒滴度，但难以清除病毒cccDNA。因此，科学家依然在努力寻找更高效的、下调cccDNA水平的抗病毒药物。乙肝病毒衣壳蛋白参与了病毒生命周期的多个步骤，包括病毒基因组向细胞核的递送、子代病毒核衣壳的包装、DNA的复制、病毒的分泌等。乙肝病毒的衣壳蛋白与肝细胞的蛋白的同源性较低，因而靶向衣壳蛋白的抑制剂有希望成为一类新的治疗乙肝病毒感染的药物。衣壳抑制剂又称核心蛋白变构调节剂(core protein allosteric modulators, CpAM)。根据其作用机制，目前鉴定到的衣壳抑制剂主要分为两类：I型衣壳抑制剂，干扰核衣壳的正常装配，促进衣壳蛋白的降解, 如二氢嘧啶类抑制剂(heteroaryldihydropyrimidines, HAPs); II型衣壳抑制剂如苯磺酰胺类抑制剂，抑制pgRNA和聚合酶包装进衣壳，因此仅产生不具备感染能力的“空衣壳”的子代病毒。目前，有多种I型衣壳抑制剂在临床研发中，但是I型乙肝衣壳抑制剂的药物作用机制还不明确。为什么I型衣壳抑制剂能够诱导衣壳蛋白的降解？这一基础的科学问题长期未被回答。福建医科大学林旭教授团队聚焦这一学问题，采用分子生物学、细胞生物学的多种方法，阐明了I型衣壳抑制剂（例如Bay41-4109）诱导衣壳蛋白降解的通路以及具体分子机制，并以“Bay41-4109-induced aberrant polymers of hepatitis b capsid proteins are removed via STUB1-promoted p62-mediated macroautophagy”为题，于2022年1月发表在病原微生物学领域国际权威期刊Plos Pathogens上发表。首先，该研究鉴定到细胞分子伴侣互作的E3泛素连接酶STUB1在I型衣壳抑制剂诱导的衣壳蛋白的降解中起关键作用。I型衣壳抑制剂在细胞内能诱导衣壳蛋白形成非衣壳的异常多聚化的形式。STUB1能够与I型衣壳抑制剂诱导的异常多聚物在密度梯度离心时共沉降，并且在细胞内共定位。提示其二者在细胞内形成复合物。STUB1与Bay41-4109诱导的异常多聚物共定位研究进一步发现异常多聚的衣壳蛋白与STUB1结合后，继续招募BAG3，并被运输到细胞核周。接着，自噬受体p62进一步结合到异常多聚物上（可能通过与BAG3相互作用），将异常多聚物送入自噬小体。最终，溶酶体与自噬小体融合，降解I型衣壳抑制剂诱导的异常多聚物。研究进一步发现，STUB1介导的自噬溶酶体降解途径减轻了I型衣壳抑制剂的细胞毒性。如果抑制STUB1介导的异常多聚物的降解，异常多聚物在细胞内积累，就会导致细胞毒性。阐释I型衣壳抑制剂的作用机理也有助于提高抑制剂的抑制效率。和目前在临床上使用的药物相比，衣壳抑制剂可能会有一些新的治疗益处。除了抑制乙肝病毒复制以外，衣壳抑制剂还能够抑制从头感染时乙肝病毒形成cccDNA。这很可能是衣壳抑制剂干扰了携带rcDNA的核衣壳向细胞核递送的过程。另外，I型的衣壳抑制剂能够直接降解肝细胞内的e抗原的前体蛋白precore，直接下调e抗体的分泌，抑制e抗原造成的免疫调控。林旭教授课题组进一步证明了增强STUB1介导的衣壳的自噬-溶酶体降解，能进一步增强I型衣壳抑的制剂病毒复制的能力、抑制cccDNA生成的能力和抑制e抗原分泌的能力。I型衣壳抑制剂诱导衣壳蛋白形成异常多聚物，后者通过STUB1介导的自噬-溶酶体途径降解。这一药物作用机制的阐明有助于未来开发更高效且低毒性的I型衣壳抑制剂。如何更高效的抑制衣壳递送rcDNA进细胞核，从而高效抑制cccDNA的合成？如何改进衣壳抑制剂使其具备更的抑制效率？如何构建靶向衣壳的药物筛选体系？高效的衣壳抑制剂与目前的一线治疗药物联合使用，会有怎样的治疗效果？这些问题都很值得我们思考和期待。博士、教授、博士生导师。消化道恶性肿瘤教育部重点实验室主任，国家百千万人才及国家有突出贡献中青年专家。兼任中华医学会微生物与免疫学分会常委、中国微生物学会理事，为多种病原微生物学/传染病学/肿瘤学杂志编委及审稿专家。从事医学微生物学教学与科研工作，研究方向为乙型肝炎病毒致病机制。现为“基础医学”一级学科博士点及国家一流专业负责人。主持包括国家自然科学基金重点项目在内的科研课题20余项，以通讯作者在PLos Pathogens、Journal of Virology等杂志发表学术论文100余篇，以第一完成人获福建省科技进步奖一等奖及福建省医学科技奖一等奖各1项。
和核苷（酸）类似物相比，衣壳抑制剂可能会有一些新的治疗益处。因为从药物作用的机制上看，衣壳抑制剂和核苷（酸）类似物针对的乙肝病毒复制周期的步骤是不一样的。多项研究都支持，HBV衣壳抑制剂都能够抑制从头感染时HBV形成cccDNA。另一个明显的不同就是一型的衣壳抑制剂能够直接降解肝细胞内的e抗原的前体蛋白precore。这就提示这类药物能够直接抑制e抗原的产生，抑制e抗原引起的免疫逃逸。未来如何开发更高效的衣壳抑制剂？高效的衣壳抑制剂与目前的一线治疗药物，如核苷类似物或干扰素联合使用，会有怎样的治疗效果？这些问题都很值得我们思考和期待。要开发更高效的衣壳抑制剂，就需要我们对HBV的生命周期、药物的作用机制有更深入的了解。我们也希望在前期研究的基础上，未来能筛选和开发更多更高效的衣壳抑制剂。