张文宏团队最新研究发布：利福喷丁方案在药物敏感结核病中的安全性和效果如何？

近日，国家传染病医学中心主任张文宏团队与浙江省疾病预防控制中心王晓萌团队合作，在BMC Infectious Diseases杂志在线发表了一项名为“Optimizing (O) rifapentine-based (RI) regimen and shortening (EN) the treatment of drug-susceptible tuberculosis (T) (ORIENT) using an adaptive seamless design: study protocol of a multicenter randomized controlled trial” [采用适应性无缝设计优化利福喷丁方案和缩短药物敏感结核病治疗疗程 (ORIENT)：一项多中心随机对照试验]的研究论文。该研究回应4个月利福喷丁-莫西沙星治疗方案的安全性和有效性问题，探索利福喷丁暴露量与安全性和疗效之间的相关性，同时在DS-TB患者中建立群体药代动力学模型，探索利福喷丁在中国人群中的给药剂量是否能够低于1200 mg（1次/d），并为后续临床给药方案的研究提供依据。

复旦大学附属华山医院冯珍、上海华申微生物与感染研究所苗研、浙江省疾病预防控制中心彭颖为该论文的第一作者。复旦大学附属华山医院张文宏、李杨，浙江省疾病预防控制中心王晓萌为通讯作者。

ORIENT是一项Ⅱ/Ⅲ期、多中心、开放标签、非劣效性设计的随机对照临床试验。研究招募年龄范围为18~60岁、体质量为40~80 kg，以及对利福平（rifampicin，R）、异烟肼（isoniazid，H）、吡嗪酰胺（pyrazinamide，Z）、乙胺丁醇（ethambutol，E）和氟喹诺酮类药物敏感的患者，排除合并肺外结核、HIV感染、胸部CT提示广泛病变（任一层面病变范围超过50%，或者所有空洞总直径超过6 cm）的患者。研究目的为：（1）评价国内高剂量利福喷丁（rifapentine，P）的安全性、耐受性以及药代动力学特征；（2）评价含高剂量利福喷丁和常规剂量莫西沙星（moxifloxacin，M）的方案，是否有可能将利福平敏感肺结核的治疗时间缩短至17周。

本研究随机过程将采取中央分层区组随机进行，为了平衡不同中心的偏倚，首先根据各参与中心进行分层；同时考虑到肺部空洞是影响治疗结局的重要因素，研究将按照肺部影像学是否有空洞进行分组。本研究分为两个阶段（图1），第一阶段计划纳入DS-TB患者400例，按照1:1:1:1随机至标准对照组、利福喷丁10 mg/kg 1次/d组（利福喷丁短程1组）、利福喷丁15 mg/kg 1次/d组（利福喷丁短程2组）和利福喷丁20 mg/kg 1次/d组（利福喷丁短程3组），其中，后3组为试验组，使用利福喷丁、异烟肼，吡嗪酰胺和莫西沙星四药方案治疗17或26周；而对照组应用含利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇的26周方案。

在所有患者治疗第8周（第一阶段）结束时进行安全性分析，若第一阶段符合条件的试验组个数≥2组，则第8周液体培养率最高的2个试验组（利福喷丁组）和对照组将进入第二阶段的研究，第二阶段将扩大纳入DS-TB患者的数量，按照1:1:1随机至标准对照组、利福喷丁短程1组、利福喷丁短程2组。如仅1个试验组符合条件，则该试验组和对照组进入第二阶段的研究，第二阶段继续扩大纳入DS-TB患者的数量，按照1:1随机至标准对照组和利福喷丁短程组。如所有试验组均不满足条件，则该研究提前终止，第二阶段取消。

第一阶段试验组每组拟采样20～30例患者参加药代动力学和药效动力学（PK/PD）研究。参与PK/PD研究的受试者在随机后首次给药时进行第一次PK/PD采样，第二次PK/PD采样为受试者服药11 d后（推荐在强化期），两次采样点均选取给药前0 h，以及给药后的0.5、1、2、4、6、8、12、24、48、72和96 h，分别采集静脉血约4 ml。

第一阶段研究的主要终点为治疗第8周时因安全性原因致方案永久中断的比例（定义为≥1种初始方案中药物永久停用）；第二阶段研究的主要终点为首次给药后78周发生良性结局的比例。

缩短治疗时间是结核病控制中一种切实可行的选择。在过去几十年里，尽管出现了许多新的抗结核药物，但许多个国家一直在使用标准的6个月治疗方案。近年来，随着短期治疗概念的出现，DS-TB领域的临床试验数量有所增加，2021年发表在新英格兰杂志上的S31/A5349发布的研究结果认为，4个月的利福喷丁-莫西沙星治疗方案非劣效于标准治疗方案；2022年5月，最新的世界卫生组织指南则基于该研究建议使用由高剂量利福喷丁、异烟肼、吡嗪酰胺和莫西沙星组成的4个月方案治疗12岁及以上DS-TB患者。

而目前应用世界卫生组织推荐方案的顾虑主要在于高剂量利福喷丁的安全性问题（1200 mg，1次/d），这也是扩大DS-TB患者4个月治疗方案时需要解决的关键点。解决这一顾虑的方法是更多的临床试验。ORIENT针对本研究潜在的安全性问题，成立了安全委员会，通过定期和紧急会议协助不良事件和严重不良事件的管理，从而在保证患者安全性的前提下，回应4个月利福喷丁-莫西沙星治疗方案的安全性和有效性问题。

此外，ORIENT研究将整合药代动力学到研究第一阶段中，通过测量不同患者中利福喷丁血药浓度，建立暴露–反应关系，探索利福喷丁暴露量与安全性和疗效之间的相关性，同时在DS-TB患者中建立群体药代动力学模型，探索利福喷丁在中国人群中的给药剂量是否能够低于1200 mg（1次/d），并为后续临床给药方案的研究提供依据。