古病毒是否仍在参与人类免疫进化？崔杰、张文宏团队在国家科学评论（NSR）上发表古病毒与免疫及临床应用展望

古病毒中的内源性逆转录病毒（Endogenous Retrovirus，ERV）是一类存在于脊椎动物基因组中的逆转录病毒残留物，在人类基因组中约占8%。在过去科研工作者通常视其为无意义DNA，但随着近些年研究的深入，逐渐发现ERV在DNA、RNA和蛋白质层面都发挥着重要的生物学功能。

复旦大学感染与健康研究院、上海感染与免疫科技创新中心以及国家传染病医学中心的崔杰与张文宏教授团队致力于研究病毒进化与人类免疫的关系，于近期在National Science Review（国家科学评论）在线发表题为“Endogenous retrovirus activation: potential for immunology and clinical applications”的前瞻性文章。该文章系统地阐述了古病毒中极具研究价值的内源性逆转录病毒（ERV）在DNA、RNA和蛋白质层面的生物学功能及其潜在的免疫和临床应用。

完整的ERV通常由两端的长末端重复序列（long terminal repeats，LTRs）和病毒编码基因（gag，pro，pol，env）组成。在正常细胞中，ERV受到宿主严格的表观遗传调控，比如TRIM28、DNMT、LSD1等蛋白通过介导DNA甲基化或组蛋白修饰来沉默ERV。另外，ERV来源的RNA也能通过PIWI蛋白、NEXT复合物和METTL3-METTL14复合物等来降解。

然而，ERV在胚胎发育、细胞分化、衰老、神经退行性疾病发生、肿瘤发生、病毒感染和表观遗传药物治疗过程中往往被重新激活并生成ssRNA、dsRNA和dsDNA等，能够被RIG-I、MDA-5、TLRs和cGAS等核酸受体识别，并通过模拟外源性病毒的感染过程来触发天然免疫反应，进而抑制病毒感染，增加肿瘤细胞的免疫原性，重塑肿瘤微环境。因此，使用DNA甲基转移酶抑制剂、CDK4/6抑制剂、LSD1抑制剂等可激活ERV来抗肿瘤，并能与其他类型的药物联合使用达到更好的治疗效果。

虽然绝大多数ERV已经丧失编码能力，但仍有部分ERV可翻译成蛋白质或多肽。由于肿瘤细胞中表观遗传学修饰失调，重激活的ERV可编码肿瘤特异性抗原，或与宿主基因的外显子融合生成新抗原，并呈递到肿瘤细胞表面，触发适应性免疫。重激活的ERV还能促进天然免疫反应，诱导I型干扰素的表达，增加与MHC-I相关基因的表达，以促进抗原在肿瘤细胞表面的呈递。这些结果表明，ERV的重激活可以同时诱导天然免疫反应和适应性免疫反应，且具有协同效应，并在与PD-L1、CTLA4抑制剂联用时达到了更好的治疗效果。

在DNA层面，ERV广泛参与顺式调控元件的形成，包括启动子、增强子、沉默子和绝缘子等，参与调控宿主基因的表达，并表现出明显的细胞类型特异性。一些ERV来源的沉默子在其他类型的细胞中被鉴定为增强子，这表明ERV可以作为双功能调控元件用于肿瘤特异性表达载体的开发。

• 复旦大学感染与健康研究院研究员

• 上海感染与免疫科技创新中心PI

• 国家传染病医学中心（上海）主任

• 复旦大学感染与健康研究院院长

• 复旦大学附属华山医院感染科主任

• 复旦大学临床医学院内科学系主任

• 中华医学会感染病学分会副主委

• 中国医师协会内科医师分会副会长

• 《中华传染病杂志》总编辑

• Emerging Microbes and Infections副主编