感染期刊CMI发表朱利平教授、张文宏教授团队研究，为非HIV相关隐球菌脑膜炎提供新的预后判断工具
编者按
隐球菌性脑膜炎（CM）是人类免疫缺陷病毒（HIV）/人类免疫缺陷综合征（AIDS）患者的常见机会性感染。但在我国，非HIV相关CM的比例高于HIV相关CM，是主要的CM疾病负担。
近日，国家传染病医学中心、复旦大学附属华山医院感染科朱利平教授，国家传染病医学中心主任、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏教授作为通讯作者在欧洲临床微生物学和感染病学会（ESCMID）官方期刊《临床微生物学和感染》（Clin Microbiol Infect，2022年IF：14.2）发表题为“Anti-GM-CSF autoantibodies predict outcome of cryptococcal meningitis in patients not infected with HIV: a cohort study”的论文，探讨抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）自身抗体用于预测非HIV相关CM患者结局。
研究速递
新型隐球菌种复合物（Cryptococcus neoformans species complex）和格特隐球菌种复合物（C. gattii species complex）是威胁生命的真菌性脑膜炎的主要病因，在世界卫生组织于2022年10月发布的真菌优先病原体名单（FPPL）中被列为关键和中等优先病原体，对全球公共卫生构成了重大挑战[2]。
隐球菌性脑膜炎（CM）不仅发生在HIV感染和自然或医源性免疫抑制的患者中，也发生在免疫功能正常的宿主中。2020年全球HIV相关CM负担的最新估计显示，HIV相关CM每年影响152 000人，导致112 000人死亡，其中撒哈拉以南非洲的死亡率最高[3]。近年来，越来越多的CM病例发生在CD4细胞充足（CD4-competent）的人群中，尤其是我国CM病例中以非HIV相关CM为主，年发病率为2.62/100 000，是HIV人群的两倍[4]。在中国，CM的死亡率超过30%，且HIV和非HIV相关CM的死亡率相当[5-7]。早期诊断、早期治疗是改善CM患者预后的关键。
隐球菌抗原侧流试验的应用为临床早期诊断CM提供了可能。据报道，血清抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）自身抗体是隐球菌病的易感因素。这项研究回顾了复旦大学附属华山医院12年（2008年1月1日至2019年12月31日）来的非HIV相关CM病例，旨在检测血清抗GM-CSF自身抗体，评估患者的临床特征和临床结局，并探讨影响2周和1年生存率的预后因素。
研究共纳入584例非HIV相关CM病例。这些患者来自全国23个省份，大多来自华中和华南地区。584例患者中有301例（51.5%）免疫功能正常。中位年龄为47岁（IQR为35-60岁），67.3%为男性。283例（48.5%）患者至少存在一种诱发因素。
△该研究中非HIV相关CM病例的年度分布及免疫功能正常/缺陷患者构成
从脑脊液（CSF）培养中获得264株隐球菌，其中251株被鉴定为新型隐球菌种复合物，13株被鉴定为格特隐球菌种复合物。CSF CrAg、CSF培养、CSF涂片用于非HIV相关CM患者诊断的敏感性分别为97.9%、73.7%和67.5%。
△338例CM患者脑脊液中3种诊断试验的Venn分布图
584例患者中有315例（53.9%）接受了基于两性霉素B脱氧胆酸盐（AmB-d）的治疗。AmB-d单药或联合的初始治疗成功率为75.7%。有25例（4.3%）CM患者发生免疫重建炎性反应综合征（IRIS），其中21例（84.0%）为男性。
455例患者中有37例（8.1%）血清抗GM-CSF自身抗体阳性。其中，抗GM-CSF自身抗体阳性的患者对格特隐球菌种复合物更易感（66.7% vs 6.3%，P＜0.001），且更有可能出现＞3cm肺肿块病变。584例患者中有16例（2.7%）在2周内死亡，563例患者中有77例（13.7%）在1年内死亡，486例患者中有93例（19.1%）在1年内失能。单变量Cox回归分析发现，抗GM-CSF自身抗体与较低的1年生存率相关（HR 2.66，95%CI：1.34–5.27，P＜0.005）。多变量Cox比例风险模型显示，脑脊液CrAg滴度≥1 : 1280与2周生存率（HR 5.44，95%CI:1.23–24.10，P=0.026）和1年生存率（HR 5.09，95%CI：1.95–13.26，P＜0.001）降低相关。
△抗GM-CSF自身抗体血清的抑制能力（通过中和试验证实其对PBMCs中p-STAT5诱导的抑制作用）
总之，这项长达12年（2008—2019年）的大规模单中心队列研究显示，非HIV相关CM病例呈逐年增加趋势，这与该研究团队既往报道的第一个11年（1997—2007年）队列研究[5]相似，表明中国非HIV相关CM的疾病负担仍是一大挑战。再者，该研究中脑脊液CrAg在非HIV相关CM患者中的敏感性为97.9%，与既往报道HIV相关CM患者的98.8%相似[8]，而且在非HIV相关CM患者中，CrAg滴度与生存预后不佳相关。此外，值得注意的是，血清抗GM-CSF自身抗体作为隐球菌病的高危因素，在这项研究中阳性患者对格特隐球菌种复合物更易感，更易进展为肺肿块（＞3cm）病变，提示抗GM-CSF自身抗体或可作为免疫功能正常人群CM筛查的潜在工具。
内容来源：《感染医线》