菁华摘录 | 耐药结核病临床试验论坛

复旦大学附属华山医院孙峰博士带来主题为“INSPIRE-TB项目2022年度总结报告与质控要点”的报告分享，主要从中国利福平耐药结核病全口服短程精准治疗实施性研究项目（简称INSPIRE-TB）的整体概况、阶段性数据、质控情况等三个方面详细介绍。

该研究的主要目的是探索多种9-11月短程全口服治疗方案，项目从2021年10月开始筹备，2022年5月7日正式启动。2023年3月15日，完成INSPIRE-TB首例患者9个月治疗，进入停药期随访。截至2023年3月21日，INSPIRE-TB项目共入组267例患者，14个省份40家单位参与，患者入组单位共27家，累计帮扶患者56例，随访补贴患者63例。

阶段性数据显示：A2b、A2c及A4组2月末痰培养为100%；目前肝毒性发生率较高，其次为胃肠道反应及QTc间期延长；SAE总体发生率为7.3%，3-5级ADR发生率为12.2%；在确诊RR-TB人群中，全基因组测序显示利福平耐药率为91.4%。

孙峰博士还介绍了质控的反馈流程，并从不良事件上报、用药记录和标本留取及送检等三方面要点分享质控情况。

复旦大学附属华山医院阮巧玲博士分享“耐药结核密接的研究进展以及TCCT的阶段性入组情况与质控要点”。由于资源的限制，密切接触人群中潜伏结核感染的筛查与活动性结核的监测常被忽略。中国利福平耐药结核病患者密切接触者观察性研究(TCCT Study)是由华山医院牵头的多中心耐多药/利福平耐药结核病患者密切接触者队列，对密接者进行基线筛查与定期追踪随访。希望能够通过“早期发现和治疗MDR-TB病例”(INSPIRE-TB) -“筛查密切接触者”(TCCT)两条主线配合，降低耐多药结核病的发病率。

TCCT项目由多中心协作完成，主要目标是调查耐多药/利福平耐药结核患者的密切接触人群病原学证实或临床诊断为活动性结核的发病率(随访18个月)，项目采取全流程、多工具化管理，2022年5月正式启动，截至2023年3月，共有75例密切接触者登记入组。首次访视共登记67人，诊断活动性结核0人，IGRA阳性32例(占比47.76%)。

贵阳市公共卫生救治中心结核科蔡翠教授带来“TB-TRUST系列项目分享”的主题报告，主要从中国耐多药肺结核全口服短程方案研究的项目启动、项目管理、治疗结局等三方面介绍。

项目从2020年5月27 日正式启动，6月4日纳入第一例患者，2021年11月纳入结束。截止2023年03月27日，共筛查患者107人，89人纳入项目，其中完成治疗79例，良性结局72例、不良结局7例（死亡1例）、脱组9例。复阳患者6例，其中3名补救治疗已结束，3名患者因经济原因未继续治疗。

从入组到治疗完成的过程中，项目组通过微信群的沟通机制督导患者服药，减少患者服错药物及漏服情况，并及时和患者沟通、答疑解惑，提醒患者按时复查。目前所有患者均已完成治疗进入随访阶段，其中33例患者已完成全部随访，其余患者随访中。

遵义医科大学附属医院兰远波教授分享中国利福平耐药结核病全口服精准短程治疗实施性研究 (INSPIRE-TB)遵义分中心经验，主要从分中心介绍、贵州省结核病流行现状、耐药结核病的筛查策略、参与国家传染病医学中心临床课题研究、患者追踪随访管理等五方面介绍。结核病流行数据统计显示，贵州省在全国排第三，遵义市在贵州省内排第二。

遵义医科大学附属医院作为INSPIRE-TB项目遵义分中心，做了很多工作。首先是成立项目专项管理组，包括医生、专管护士及项目管理员，每两周汇报工作进展及存在的问题。还加强实验室、影像科及检验科等各科室之间加强协作，成立绿色通道。另外还成立结核病及不良反应处理MDT，建立临床医生、检验室及疫情室微信群，实现发现、诊断、追踪、管理一体化。在上下联动方面，成立贵州省范围内的省级结核病专科联盟，县区级的结核病医院作为哨点向遵义分中心推送和转诊疑似耐药结核病患者，实现耐药结核病患者发现-诊断-治疗管理-随访无缝衔接。

复旦大学附属华山医院心内科李剑教授带来“如何减少QT间期延长相关的猝死事件”的主题报告。QT间期延长是心肌电不稳定的标志，其中部分病人可因此而诱发严重的室性心律失常甚至心脏猝死。

感染性疾病在治疗的过程中，可能会有多种引起QTc间期延长的药物/危险因素同时存在，大环内酯类、氟喹诺酮类、咪唑类、抗疟药等药物是导致QT延长的常见抗感染药。血钾浓度对于QTc间期的影响至关重要，要保持在4mmol/L以上。治疗开始前需要对患者进行充分评估，根据患者的实际情况进行个体化干预和治疗药物选择，可以最大程度地降低QT间期延长范围，必要时要考虑植入ICD。还需要注意的是，使用延长QTc间期的药物应严密监测心电图。一旦出现QTc间期延长，应充分检查相关危险因素，并进行相应的管理，根据QTC间期延长的不同程度，采取相应的措施，包括停用延长QTc间期的药物。

在孙峰博士的主持下，众位专家就“如何基于INSPIRE-TB项目平台开展子研究 弥补耐药结核病证据缺口”展开了讨论。

首都医科大学附属北京胸科医院高静韬教授建议，可考虑把患者的合并用药情况作为入组排除条件或者对这些患者进行事后分析，还有体重差异较大的患者在用药疗效上会有区别，这方面可以进行一些分析。另外，患者在治疗的过程中因为不耐受或不良反应中断了，中断时间不一样应该怎么处理。

重庆市公共卫生中心李佩波主任认为我们对潜伏期结核感染的干预、高危人群的筛查力度是不够的，作为临床医生要关注和重视这部分患者。对于治疗效果不好的患者可以考虑做基因、蛋白组学的分析，这对后续的研究可能会有帮助。李主任还指出针对结核患者合并药物性肝损这类特殊人群的研究分析做得不够。

沈阳第十人民医院（沈阳市胸科医院）陈禹教授提出，全口服精准短程治疗后复发的这部分患者虽然比例很低，但我们也要重视。患者出现用药不良反应后，怎么能在尽量维持治疗效果的基础上去处理。陈禹教授团队目前在做儿童及青少年结核病例的研究，目前已入组了18例患者。

长春市传染病医院吴春主任认为，短程全口服治疗的八个方案虽然给患者的治疗提供了更多选择，但还是有一定的局限性。我们要积极考虑用更好的药物去代替利奈唑胺，比如康替唑胺，效果和安全性就不错但价格有些高。吴主任还针对结核病的其它治疗药物给出了一些评价和建议。

温州市中心医院施伎蝉教授就耐药结核的后续研究方向提出了建议，包括哪些人群更容易发展成活动性结核、要不要做一些预防性的干预，肺外结核的耐药治疗需要进一步研究和探讨，未入组的泛耐药患者，我们能否挖掘出有效的治疗药物给临床医生更多选择。

江西省胸科医院吴于青教授简要介绍了江西省的结核病发病及治疗现状，并提出在短程治疗研究方面，未来可以多关注糖尿病、风湿免疫性疾病合并耐多药的特殊患者人群。

兰州市肺科医院周莹荃教授认为，耐药结核病的整体治疗费用比较高，对于全国很多地区的患者来说负担较重，我们可以调查患者的经济水平、直接和间接的医疗费用，给国家防控成本和医保政策调整提供更直观的数据，最终降低患者的经济成本、提高治疗成功率。

周莹荃、陈禹、高静韬、李佩波、施伎蝉、吴春、吴于青（从左至右）

最后，国家传染病医学中心、复旦大学附属华山医院张文宏教授作为大会主席在总结中强调，耐药结核病是传染病领域的重要挑战之一，临床医生和科研工作者在面对耐药结核病一定要有积极的心态，并期待更多有能力的中心和医生能加入到耐药结核的研究项目当中。

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